Século XVI
1582-1584
Ocorrem duas expedições destinadas a esta região, visando sua ocupação e colonização, o que afastaria a presença dos franceses que frequentavam o entorno do Rio Paraíba em busca de pau brasil. Estas foram comandadas por Frutuoso Barbosa, designado como capitão-mor da conquista da Paraíba, mas por motivos diversos não alcançaram o objetivo proposto. Àquela época, a coroa portuguesa, através de regimento que orientava as ações de Frutuoso Barbosa, já determinava o local onde deveria ser edificado um forte para defesa da futura capitania.
1585
Sendo travado um acordo de paz entre os portugueses e os índios Tabajara, surgiram as condições para enfrentar a oposição dos Potiguaras e, finalmente, fundar a cidade de Nossa Senhora das Neves, cumprindo o objetivo de povoar a região do Rio Paraíba. Seu título de cidade decorre de ter sido a fundação da capitania da Paraíba uma iniciativa da Coroa Portuguesa, única autorizada a fundar cidades no Brasil, naquela época. Por isso, se diz ser a terceira cidade do Brasil, antecedida apenas por Salvador e o Rio de Janeiro. No mais, eram vilas e povoamentos.
1589 - 1600
Durante este período foram se estabelecendo na cidade as ordens religiosas: os jesuítas, que vieram junto com os conquistadores e se dedicaram à catequese dos índios Tabajaras; os franciscanos, que chegaram provavelmente em 1589, para avaliar o terreno oferecido para fundação de um convento; os beneditinos, vindos de Recife com o intuito de se estabelecer na cidade; os carmelitas, cujo convento já edificavam por volta de 1600.
1595
Nesse ano surge a primeira referência documental à igreja da Santa Casa da Misericórdia, edificada na Rua Direita. Esta importante irmandade religiosa tinha fins assistencialistas e, na Paraíba, foi fundada sob o patrocínio de Duarte Gomes da Silveira, rico senhor de engenho da capitania, com um investimento considerado elevado para a época, devido a “grandeza e nobreza do edifício do templo”, como registrado na obra Diálogos das Grandezas do Brasil, escrita em 1618. Além da igreja, a irmandade edificou o primeiro hospital da cidade, mantinha um cemitério para indigentes e acolhia crianças órfãs e enjeitadas.